Остатки древнего вируса могут способствовать развитию БАС у людей

May 20, 2023

Исследование определяет многообещающую новую цель для лечения основной причины смертельного заболевания

Университет Колорадо в Боулдере

Ежегодно у более чем 5000 человек диагностируется БАС (боковой амиотрофический склероз), смертельное нейродегенеративное заболевание, поражающее нервные клетки головного и спинного мозга, постепенно лишающее людей способности говорить, двигаться, есть и дышать.

На сегодняшний день существует лишь несколько лекарств, способных умеренно замедлить его прогрессирование. Лекарства нет.

Но исследователи из Калифорнийского университета в Боулдере выявили удивительного нового игрока в этой болезни — древний вирусоподобный белок, наиболее известный, как это ни парадоксально, своей важной ролью в обеспечении развития плаценты.

Результаты были недавно опубликованы в журнале eLife.

«Наша работа предполагает, что когда этот странный белок, известный как PEG10, присутствует в больших количествах в нервной ткани, он меняет поведение клеток, что способствует развитию БАС», — сказала старший автор Александра Уайтли, доцент кафедры биохимии.

При финансовой поддержке Ассоциации БАС, Национальных институтов здравоохранения и венчурных партнеров ее лаборатория сейчас работает над пониманием задействованных молекулярных путей и поиском способа ингибирования белка-изгоя.

«Это еще только начало, но есть надежда, что это потенциально может привести к созданию совершенно нового класса потенциальных терапевтических средств, способных выявить первопричину этого заболевания».

Древние вирусы с современными последствиями Все больше исследований показывают, что около половины человеческого генома состоит из фрагментов ДНК, оставленных вирусами (известными как ретровирусы) и подобными вирусоподобным паразитам, известными как транспозоны, которые заразили наших предков-приматов 30-50 миллионов лет назад. Некоторые из них, например ВИЧ, хорошо известны своей способностью инфицировать новые клетки и вызывать заболевания.

Другие, например волки, потерявшие клыки, со временем одомашнились, потеряв способность к размножению, продолжая при этом передаваться из поколения в поколение, формируя эволюцию и здоровье человека.

ПЭГ10, или ген 10, экспрессируемый по отцовской линии, является одним из таких «одомашненных ретротранспозонов». Исследования показывают, что он, вероятно, сыграл ключевую роль в формировании плаценты у млекопитающих — важнейшем этапе эволюции человека.

Но, как показывают исследования, подобно вирусу Джекила и Хайда, когда его слишком много в неправильных местах, он также может способствовать развитию заболеваний, включая некоторые виды рака и другое редкое неврологическое расстройство, называемое синдромом Ангельмана.

Исследование Уайтли является первым, которое связало вирусоподобный белок с БАС, показав, что PEG10 присутствует в больших количествах в тканях спинного мозга пациентов с БАС, где он, вероятно, мешает работе механизмов, обеспечивающих связь мозга и нервных клеток.

«Похоже, что накопление PEG10 является отличительной чертой БАС», — сказал Уайтли, который уже получил патент на PEG10 в качестве биомаркера или способа диагностики заболевания.

Слишком много белка в неправильных местахУайтли не собирался изучать БАС или древние вирусы.

Вместо этого она изучает, как клетки избавляются от лишнего белка, поскольку слишком много обычно хорошего белка связано с другими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Ее лаборатория — одна из полудюжины в мире, изучающая класс генов, называемых убиквилины, которые предотвращают накопление проблемных белков в клетках.

В 2011 году исследование связало мутацию гена убикилина-2 (UBQLN2) с некоторыми случаями семейного БАС, что составляет около 10% случаев БАС. Остальные 90% являются спорадическими, то есть не считаются наследственными.

Но остается неясным, как дефектный ген может способствовать развитию смертельной болезни.

Используя лабораторные методы и модели на животных, Уайтли и его коллеги из Гарвардской медицинской школы сначала решили определить, какие белки накапливаются, когда UBQLN2 дает сбой и не может затормозить. Среди тысяч возможных белков ПЭГ10 возглавил список.

Затем Уайтли и ее коллеги собрали ткани позвоночника умерших пациентов с БАС (предоставленные медицинским исследовательским фондом Target ALS) и использовали анализ белков или протеомику, чтобы увидеть, какие из них кажутся сверхэкспрессированными.